*仅供医学专业人士阅读参考专家简介彭道泉中南大学湘雅二医院教授、一级主任医师、博士生导师中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长心血管内科副主任、心肌病与心衰专科主任中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会常委、中华医学会心血管病分会临床研究学组委员、国家标准化心血管专病中心-心血管与代谢疾病中心主任、湖南省心血管病专业委员会副主任委员、湖南省医师协会心血管分会副会长、湖南省心血管病学会心血管疑难罕见病学组组长加拿大卡尔加里大学及美国克利夫兰临床中心博士后研究4年主持美国心脏病协会（1项）、国家自然科学基金（6项）等科研课题20余项。发表SCI论文90余篇获美国专利创新奖2项获教育部、卫生部、省科委等科技成果奖6项高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高，是心脑血管疾病的重要危险因素。 他汀类药物凭借其降低LDL-C和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险的充分循证医学证据，一直以来在降脂治疗领域处于基石地位 [1-3] 。前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9）是用于降脂治疗的新型药物，其一上市就因降脂幅度大在业内备受关注。然而，“走红”之余，PCSK9i的出现并未撼动他汀的地位，最新国内外指南仍明确指出：他汀是降脂治疗基石，在他汀不耐受或最大耐受剂量血脂不达标时，推荐“联合使用”PCSK9i[1-3]。2023年中国血脂管理指南中强调需同时满足以下三个条件才可提前启动PCSK9i，即超高危患者、基线LDL-C水平较高（服用他汀者LDL-C≥2.6mmol/L，未用他汀者LDL-C≥4.9mmol/L）、预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂难以达标。这不禁引起大家的思考：为何PCSK9i仍是三线药物推荐？是否能够用PCSK9i代替他汀，单药用于降脂治疗？目前，PCSK9i单药的证据尚不充分，而他汀单药治疗具有明确的降脂和改善心血管预后证据；他汀和PCSK9i两药联用能够表现出“1+1＞2”的降脂作用，这背后与两种药物的降脂机制密切相关。他汀与PCSK9i如何实现“机制互补”降血脂的三条主要途径：抑制合成、减少吸收、增加代谢降脂药物是通过抑制肝脏胆固醇合成、减少肠道胆固醇吸收和增加肝脏胆固醇代谢三条主要途径来发挥作用的[1]。低密度脂蛋白受体（LDLR）是影响胆固醇代谢的重要靶点。肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）是调节血液中LDL-C水平的关键蛋白分子。一旦低密度脂蛋白（LDL）颗粒与LDLR结合，所形成的复合物会被内吞进入肝细胞内，血液中的LDL-C水平降低。此后，LDL颗粒与LDLR分离，LDLR重新返回到细胞表面继续完成转运LDL颗粒的任务，而LDL颗粒则进入溶酶体被降解。每个LDLR在其生命周期中可循环约150次，意味着每个未受阻的LDLR在其生命周期内有潜力清除150个LDL-C分子 [4] 。PCSK9是由肝脏合成的LDLR“调停者”，是LDLR完成清除LDL-C任务时的“坏分子”。如果在LDL颗粒和LDLR进入肝细胞之前，PCSK9与LDLR结合，会阻止LDL颗粒和LDLR分离，也就是说，PCSK9会导致LDLR“提前退休”，随之带来血清LDL-C水平升高[4-5]。他汀降脂机制：“来源”和“去路”双面夹击抑制胆固醇合成，增加LDLR数量/活性他汀类药物可从“来源和去路”两个途径发挥降脂作用：在减少合成方面，他汀类药物通过抑制胆固醇合成限速酶（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶），减少胆固醇合成；在增加代谢方面，他汀类药物能够上调细胞表面LDLR数量并增加LDLR活性，加速血清LDL颗粒的摄取和代谢[1,4]。PCSK9i降脂机制：影响“去路”降血脂，延长LDLR寿命PCSK9i对胆固醇合成没有影响，主要通过影响“去路”降血脂，即PCSK9i结合游离的PCSK9，阻止PCSK9附着在LDLR受体上，使LDLR降解减少，意味着延长了LDLR的寿命，使得每个LDLR在其生命周期内能够清除更多数量的LDL-C[1,4,6-7]。他汀与PCSK9i协同增效，达到“1+1＞2”的降脂效果可见，他汀与PCSKi均能够通过影响LDLR靶点实现降脂效果；不同的是，他汀类药物的作用是使得LDLR的数量增多、活性增加；而PCSK9i则是延长LDLR寿命。两者具有机制互补之处——联合作用可以实现LDLR数量与寿命双提升，进而带来更好的LDL-C清除能力[2,6]。LDLR数量多与寿命长，哪个是首要追求目标？当单药治疗便能够使血脂达标时，他汀、PCSK9i该如何选择？目前，国内外血脂管理指南在推荐降脂药物时，依然强调将他汀作为起始的降脂治疗选择，而在他汀不耐受或最大耐受剂量血脂不达标时，推荐“联合使用”PCSK9i[1-3]。从影响胆固醇代谢的作用机制角度理解，他汀是让更多的降脂功臣LDLR来干活，并且会提高大家的工作积极性；而PCSK9i则是让现有的降脂功臣活得更久——抛开LDLR的“数量”谈“寿命”，降脂效果可能有限；在保证“数量”的前提下，提高LDLR的“寿命”，即在他汀类药物助力基础上，联合使用PCSK9i能够带来更好的降脂效果[4,6-7]。另一方面，PCSK9i降脂水平受限于游离PCSK9的浓度，一旦游离PCSK9水平达到零，通过给予更多的PCSK9i，也无法获得额外的LDL-C降低；更高剂量的PCSK9i只能增加其作用持续时间，但无法增加作用强度（降低LDL-C）[4]。“他汀+”时代的降脂思考他汀类药物仍是降脂基石，降脂治疗的起始选择他汀类药物的问世在人类ASCVD防治史上具有里程碑式的意义。如今，他汀类药物已上市多年，积累了丰富的循证医学证据，可显著降低LDL-C，并降低ASCVD患者的心血管事件，而且在ASCVD高危人群的一级预防中，也具有降低心血管事件的作用[1]；同时，在长期的用药观察中，他汀的安全性也得到了广泛验证，良好的耐受性能够增加医患的用药信心，并且合理安排复查时间，避免不必要的医疗费用支出。也正是基于此，他汀类药物依然占据降脂治疗的基石地位，中等强度他汀类药物是降脂治疗的起始治疗推荐[1-3]。PCSK9i单药治疗效果需要更多观察验证从目前的循证证据来看，PCSK9i的临床研究多为在他汀类药物的基础上联合使用[5,8-10]，缺乏PCSK9i单药长期使用获益的循证依据，真实世界数据也非常有限。据报道，PCSK9i在与他汀类药物联合治疗时，将使LDL-C较基线降低约55%~65%；但不使用他汀类药物的LDL-C降幅通常较少 [4] 。一项临床荟萃分析发现，他汀基础上联合PCSK9i平均LDL-C降幅为59.35%，比PCSK9i单药组更有效降低LDL-C（-6.69%），二者差距有统计学意义[11]。ODYSSEY研究也提示PCSK9i在接受他汀类药物背景治疗的患者中更有效[12-13]。在改善心血管长期获益方面，Khan SU等进行的一项荟萃分析发现，在他汀不耐受患者中，单用PCSK9i，对于降低心血管疾病中危和低危患者的非致死性心肌梗死和卒中风险作用轻微或没有降低作用[8]。未来仍需要更多的长期随访研究，验证PCSK9i单药方案的长期心血管获益。除此之外，在临床使用中，有部分报道提示PCSK9i可能存在应答不良现象[9]，LDLR缺失、LDLR突变、抗药抗体（ADA）等被认为可能是导致PCSK9i效果不佳的原因[13-15]，而在这种情况下，他汀仍可通过抑制胆固醇合成路径，发挥降脂作用[1,7,13]。基于指南推荐，制定更合理的降脂方案在药物可及性和治疗费用[5,8,16]方面，他汀与PCSK9i也存在较大差距，尽管PCSK9i在纳入医保后价格有所下降，但其每月的用药费用仍然明显高于他汀类药物。除此之外，他汀在家中自行服用即可，而PCSK9i需要注射给药，多需要在医院进行，可能会影响到患者的长期用药依从性[6-7,15]。因此，结合国内外指南的治疗推荐，对于大部分需要药物治疗的高脂血症患者，久经考验的他汀类药物依然是更具“性价比”和“可行性”的单药降脂治疗选择。总结PSCK9i的问世让我们有了更多降脂武器，但需要强调的是，他汀仍是基石类的降脂药物，具有明确的临床获益；而PCSK9i单药降脂策略的长期获益仍需更多临床观察验证。因此，在选择单药降脂治疗时，依然推荐遵循指南推荐的原则首先使用他汀类药物。参考文献：[1].中国血脂管理指南修订联合专家委员会,等. 中国血脂管理指南（2023年）[J].中国循环杂志,2023,38(03):237-271.[2].Grundy SM, et al. 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